La terapia con insulina

La proposta dell’insulina suona come il risultato di un esame, e in quel momento si passa in rassegna il proprio passato: le camminate saltate, i pasti diventati più pesanti, i controlli ogni tanto in ritardo. I ricercatori conoscono questa reazione da trent’anni e le hanno dato un nome: resistenza psicologica all’insulina. Anche se si chiama resistenza, non ha nulla a che vedere con la testardaggine. Il vero punto sono le convinzioni che si portano da anni sull’insulina.

Di fronte a queste convinzioni, la realtà sta in una sola frase: avere bisogno di insulina dall’esterno non dipende dall’impegno di chi la usa, ma dalla capacità di produzione che si riduce negli anni. C’è un articolo a parte che spiega perché quella capacità diminuisce e perché la terapia cambia nel tempo. Nel diabete di tipo 1 il quadro è diverso fin dall’inizio: lì l’insulina è vitale dal primo giorno.

I pensieri che fanno rimandare la decisione si raccolgono in pochi punti, e dietro ognuno c’è un fraintendimento simile.

• «L’ago fa molto male.» La differenza tra il dolore atteso e il dolore provato è il risultato che si ripete più spesso negli studi su questo tema. Gli aghi da penna sono sottilissimi e la parte che entra nella pelle è corta.
• «Vuol dire che la situazione è peggiorata.» L’insulina non è un segno di peggioramento. La fase della malattia non si legge a ritroso dal farmaco che si usa.
• «Ormai non si torna indietro.» In alcune persone l’insulina dura soltanto un periodo. Sentire che potrebbe non essere sempre per tutta la vita ha fatto bene a più di tre quarti dei partecipanti a uno studio.
• «Se ne accorgono tutti.» Il timore di essere visti viene espresso spesso, e con ospiti in casa quel sentimento cresce ancora di più. Eppure il gesto si fa con un piccolo dispositivo e finisce in pochissimo tempo.

Il prezzo di questa esitazione è un’attesa silenziosa. Una revisione ha riportato che, nei tre-cinque anni precedenti il passaggio all’insulina, più della metà delle persone restava al di sopra dell’obiettivo. Spesso la decisione non è nemmeno un rinvio consapevole: a ogni controllo l’argomento passa a quello dopo, e gli anni avanzano da soli.

Che cosa aiuti davvero, la ricerca lo ha misurato. In uno studio l’approccio più utile è stato spiegare il percorso dall’inizio alla fine; subito dopo viene la tranquillità di poter contattare l’équipe quando qualcosa non è chiaro. La via meno utile, invece, è l’insistenza. I tentativi ripetuti di convincere non hanno avuto effetto su più della metà dei partecipanti.

Su questo punto le linee guida internazionali contengono un avvertimento insolitamente chiaro. Dicono ai medici di non presentare l’insulina come una minaccia né come il segno di un fallimento personale. Perché questo non è un voto. Il momento e il modo cambiano da persona a persona, e il posto per parlarne è quel breve colloquio durante il controllo.

La forma che separa le insuline è descritta da tre misure: quanto presto comincia l’effetto, quanto è marcato il momento in cui l’effetto è più forte e su quanto tempo si distribuisce nel complesso. Messe insieme, le tre misure disegnano una curva. Le curve di due famiglie diverse cadono molto lontane l’una dall’altra, ed è da qui che nasce la distinzione.

L’origine della differenza è la molecola stessa. Nel flacone l’insulina non se ne sta da sola: si raccoglie in gruppi di sei attorno allo zinco. Una volta finita sotto la pelle, perché possa passare nel sangue, quel gruppo deve prima sciogliersi in singole molecole. Più la separazione è rapida, più presto comincia l’effetto. Negli analoghi rapidi alcuni mattoni della molecola sono diversi, così il gruppo resta più lasco e si disfa in fretta.

Nelle insuline ad azione lunga l’obiettivo è l’opposto. Alcune restano limpide nel flacone, ma sotto la pelle lasciano un sottile deposito e da lì si sciolgono poco a poco. Altre si legano a una proteina di trasporto del sangue e si attardano nella circolazione. Nell’insulina ad azione intermedia, invece, una proteina chiamata protamina svolge lo stesso lavoro di rallentamento. Ne esce una curva lunga e bassa, con la cima appiattita.

Mettere le famiglie una accanto all’altra rende il quadro più chiaro.

Le cinque famiglie della tabella riguardano le forme che si iniettano sotto la pelle. La forma in polvere che si inala non si legge con le stesse misure, perché la sua strada passa dal polmone e non dalla pelle.

I ruoli della tabella si raccolgono sotto due voci: insulina basale e insulina del pasto. La domanda vera è un’altra: perché una curva sola non basta a coprire questi due ruoli? Anche la secrezione del corpo ha due strati. Uno sfondo basso dura tutto il giorno e non si interrompe nemmeno nel sonno; dopo il pasto, invece, arriva un’onda che sale e scende in fretta. Le insuline di velocità diverse esistono proprio per imitare separatamente questi due strati.

Il nome della famiglia resta comunque una classificazione grossolana. Alcuni analoghi ad azione lunga tengono una linea quasi piatta, altri si distribuiscono su un arco che supera con comodità la giornata. Anche fra quelli rapidi ci sono piccole differenze di velocità. Due prodotti scritti sulla stessa riga non si sovrappongono in modo esatto.

Anche l’aspetto dà un indizio grossolano. Il liquido dentro la penna o il flacone è torbido nelle insuline ad azione intermedia e nella maggior parte delle miscele, limpido nella maggior parte di quelle rapide e ad azione lunga. Lo stesso prodotto, però, non disegna la stessa curva in tutti. La velocità di assorbimento cambia in modo marcato da persona a persona, e questa differenza si nota soprattutto con l’insulina umana.

Una compressa, dopo un bicchiere d’acqua, scende prima nello stomaco. Lo stomaco è un ambiente che lavora per smontare le proteine e l’acido apre la forma ripiegata delle catene proteiche. L’azione dell’insulina dipende proprio da quella forma. Quando la forma si altera, la molecola resta lì, ma non apre più nessuna porta.

Il secondo colpo arriva dagli enzimi, come la pepsina nello stomaco e, nell’intestino tenue, la tripsina e la chimotripsina, che tagliano la catena in pezzi. Questi enzimi non distinguono la proteina del piatto da quella del farmaco. Per loro l’insulina è un alimento come un altro.

Il terzo ostacolo è la dimensione. Le giunzioni strette fra le cellule della parete intestinale lasciano passare solo molecole molto piccole, e per quel passaggio l’insulina è troppo grande. In più c’è anche uno strato di muco. Il quarto è il fegato: tutto ciò che passa dall’intestino arriva prima lì, e il fegato trattiene gran parte dell’insulina che riceve prima che raggiunga la circolazione.

• L’acido dello stomaco apre la forma ripiegata della molecola
• Gli enzimi digestivi tagliano la catena in pezzi
• Lo strato di muco e la parete intestinale non lasciano passare una molecola grande
• Il fegato trattiene gran parte della quota che lo raggiunge prima che arrivi in circolo

Quando i quattro ostacoli si sommano, il quadro che ne esce è impressionante: di un’insulina senza protezione la quota che arriva al sangue resta sotto l’uno per cento. Per questo la quantità di sostanza necessaria a un effetto significativo cresce fino a diventare impraticabile.

Che il fegato trattenga questa quota ha in realtà due facce. Anche l’insulina prodotta dal corpo stesso, uscita dal pancreas, passa prima dal fegato, e lì la concentrazione resta più alta che nel resto della circolazione. Il fascino di un’insulina per bocca sta in parte nell’avvicinarsi a questo ordine naturale. L’ostacolo è anche il premio.

Per questo l’insulina segue vie che saltano la digestione, e la più diffusa è quella sottocutanea. Esiste anche una forma in polvere fine che si inala nei polmoni, e mantiene il suo posto come opzione rapida che accompagna i pasti. Non è invece adatta a chi ha una malattia polmonare cronica e a chi fuma.

La ricerca di un’insulina per bocca dura da più di un secolo. I tentativi di oggi puntano a proteggere la capsula dallo stomaco, a rallentare temporaneamente gli enzimi e a rendere la parete intestinale più permeabile per un certo tempo. Un candidato non ha soddisfatto le attese in uno studio di fase tre. Un altro ha mostrato un effetto, ma ha richiesto una quantità decine di volte superiore a quella che entra con l’ago, e per questo non è risultato praticabile.

La difficoltà non è solo l’assorbimento. Un’insulina per bocca deve coprire sia il bisogno di base sia la salita legata al pasto, non risentire troppo del cibo e restare sicura per molti anni. Per mandare giù una compressa basta un bicchiere d’acqua. È proprio quella comodità a spiegare perché la ricerca non finisce.

Questa fragilità dell’insulina nasce dalla sua struttura: nel flacone le molecole stanno raggruppate in ammassi. Il calore e l’agitazione allentano questi ammassi, e le molecole che si liberano si attaccano tra loro formando aggregati simili a fibre. Questi aggregati si chiamano «fibrille» e, una volta formati, non si sciolgono più. La quota trasformata in fibrille non viene assorbita sotto la pelle: occupa spazio nel contenitore, ma non svolge alcuna funzione.

Il calore avvia anche una degradazione chimica silenziosa. Con il tempo alcuni legami della molecola cambiano e l’efficacia si consuma piano piano. Questa perdita non si vede a occhio nudo. E più sale la temperatura, più il processo accelera.

Dal lato del congelamento quello che accade è più drastico: i cristalli di ghiaccio spezzano meccanicamente la struttura della proteina, e lo scongelamento non lo annulla. Nemmeno un liquido tornato limpido offre garanzie: l’aspetto si rimette a posto, la struttura no. Il ripiano della porta del frigorifero è il punto in cui la temperatura oscilla di più, mentre la zona vicina alla parete di fondo è la più prossima alla linea di congelamento.

Il punto di svolta è il momento in cui la confezione entra in uso. La confezione chiusa può restare a lungo al freddo, mentre la durata di quella già iniziata, a temperatura ambiente, è limitata. Anche la data di scadenza sul contenitore vale per il contenitore chiuso: dopo l’inizio dell’uso scatta un altro periodo, molto più breve. I numeri stanno nel foglio illustrativo di ogni singolo prodotto.

La resistenza al calore è un po’ più ampia di quanto si creda. Una revisione Cochrane e misurazioni di laboratorio che simulano condizioni tropicali mostrano che le insuline umane possono mantenere in buona parte la loro potenza anche in ambienti non temperati. Non è però un lasciapassare: la resistenza dipende dal tempo, dipende dal prodotto ed è limitata.

Un cambiamento nell’aspetto è un segnale di avvertimento che si può cogliere a occhio nudo.

• Intorbidamento o cambiamento di colore in un liquido normalmente limpido
• Particelle sospese, grumi o frammenti che non si sciolgono
• Una patina opaca sulla parete interna del contenitore, simile a una brinatura
• In un prodotto torbido, grumi che non si disperdono nemmeno dopo la miscelazione, o un deposito che non si stacca dal fondo

Tutti questi segni riguardano ciò che sta dentro il contenitore. Il sottile deposito che alcune insuline ad azione lunga lasciano sotto la pelle è tutt’altra cosa: fa parte di come il farmaco è progettato e si forma nel corpo, non nel flacone.

Un viaggio mette in gioco tutti e due gli estremi. In aereo la stiva sta dal lato del congelamento, mentre il vano portaoggetti dell’auto e un bordo del finestrino esposto al sole diretto stanno dal lato del caldo. Anche il contatto diretto con il ghiaccio, per una confezione che viaggia dentro una borsa termica, è di per sé un rischio di congelamento. Nell’arco della giornata lo stesso contenitore da trasporto si avvicina a entrambi gli estremi.

La logica della conservazione sta in una frase sola: alla proteina non piacciono gli estremi. Dove cominciano gli estremi, però, cambia da contenitore a contenitore, e questo lo dice soltanto il foglio illustrativo del prodotto. Una confezione ferma sul ripiano dell’armadietto e una tenuta al freddo non hanno la stessa durata.

Prima della penna c’erano due pezzi separati: il flaconcino di vetro in cui sta il farmaco e la siringa, preparata a parte a ogni uso. La penna li ha riuniti in un solo corpo e ha portato la misurazione dentro il corpo stesso. Chi la usa non aspira più guardando la scala, ma gira una ghiera che scatta a ogni tacca. Il punto di partenza del progetto era questo: togliere la misura all’occhio e affidarla alla mano.

Dentro il corpo sta la cartuccia, il sottile cilindro di vetro in cui attende il farmaco. Fuori c’è la ghiera che fissa la quantità e scatta tacca dopo tacca mentre gira. Quello scatto non è un ornamento: per chi vede poco è un secondo canale di ritorno. In certe penne la ghiera avanza a passi più fini, in altre a passi più larghi. La differenza la sentono i polpastrelli. L’ago invece non fa parte della penna: si monta dopo e si vende a parte, nella sua confezione.

Il motivo per cui l’ago si usa una sola volta non si vede a occhio nudo. Sotto ingrandimento, il bordo di un ago già usato risulta smussato e intaccato. Chi riutilizza lo stesso ago riferisce più dolore, e il bordo smussato ne è la spiegazione nota. L’indurimento sotto la pelle è invece un’altra faccenda. Lì la parte principale non spetta all’ago ma all’insulina stessa, e a questo è dedicato un articolo a parte. Quando l’ago resta montato sulla penna, nella cartuccia entra aria e la quantità segnata sulla ghiera si scosta da quella che esce davvero.

Lo stesso ragionamento vale per il corpo della penna. Anche cambiando l’ago, il tessuto microscopico che durante l’iniezione può risalire nella cartuccia rende la penna un dispositivo personale. Per questo una penna non passa da una persona all’altra.

Le penne si dividono in due famiglie, e l’unico criterio della distinzione è se la cartuccia sia incorporata nel corpo oppure no.

La penna non è un microinfusore. Non decide da sola e non misura la glicemia. Una nuova generazione fa un passo oltre: le penne connesse registrano l’ultima quantità somministrata con il suo orario e la passano al telefono. Per farlo, nel corpo entrano una batteria e un circuito di accoppiamento, quindi la penna porta con sé non solo il farmaco ma anche il registro del farmaco. Così è il corpo stesso a ricordare quanto tempo è passato dall’ultima iniezione.

L’ADA mette la penna davanti alla siringa nelle terapie che richiedono molte iniezioni. Nelle persone con destrezza ridotta o problemi di vista questa preferenza è ancora più netta. La penna quindi non è la terapia, ma lo strumento che la rende portatile. Quale penna vada bene a chi dipende dalla mano, dall’occhio e dall’organizzazione della giornata.