O tratamento com insulina

A indicação de insulina soa como resultado de prova. Nesse instante a pessoa varre o próprio passado: caminhadas puladas, refeições mais pesadas, consultas que às vezes atrasaram. Os pesquisadores conhecem essa reação há trinta anos e a chamaram de resistência psicológica à insulina. Apesar de se chamar resistência, não tem a ver com teimosia. A questão real são as crenças que a pessoa carrega há anos sobre a insulina.

A verdade diante dessas crenças cabe em uma frase: precisar de insulina de fora não tem a ver com o esforço da pessoa, e sim com a capacidade de produção que diminui com os anos. Um texto à parte explica por que essa capacidade se estreita e o tratamento muda com o tempo. No diabetes tipo 1 o quadro já é diferente de partida; ali a insulina é vital desde o primeiro dia.

Os pensamentos que atrasam se reúnem em alguns tópicos, e atrás de cada um está um mal-entendido parecido.

• “A agulha dói muito.” A diferença entre a dor esperada e a dor sentida é o achado mais repetido nos estudos dessa área. As agulhas de caneta são bem finas, e a parte que entra na pele é curta.
• “Então o quadro piorou.” A insulina não é indicador de piora. A fase da doença não se lê de trás para frente pelo medicamento usado.
• “Agora não tem mais volta.” Em algumas pessoas a insulina dura só um período. Ouvir que isso pode não ser sempre para a vida toda fez bem a mais de três quartos dos participantes de um estudo.
• “Todo mundo vai perceber.” O receio de ser visto aparece com frequência e, quando há visita, ele cresce ainda mais. Mas a aplicação termina com um dispositivo pequeno e em muito pouco tempo.

O preço dessa hesitação é uma espera silenciosa. Uma revisão relatou que, nos três a cinco anos antes de começar a insulina, mais da metade das pessoas ficou acima da meta. Muitas vezes a decisão nem é um adiamento consciente. Em cada consulta o assunto fica para a seguinte, e os anos avançam sozinhos.

Os estudos mediram o que ajuda de verdade. Em um estudo, a abordagem que mais funcionou foi explicar o processo do início ao fim. Logo atrás vem o alívio de poder procurar a equipe quando alguma dúvida aparece. O caminho que menos funciona é a insistência. A tentativa repetida de convencer não surtiu efeito em mais da metade dos participantes.

As diretrizes internacionais trazem aqui um alerta incomumente claro. Dizem aos médicos para não apresentar a insulina como ameaça nem como sinal de fracasso pessoal. Porque isso não é uma nota. O momento e a forma mudam de pessoa para pessoa, e o lugar de falar sobre isso é aquela conversa curta da consulta.

Três medidas descrevem o formato que separa as insulinas: com que rapidez o efeito começa, quão marcado é o momento mais forte e quão amplo é o tempo que o efeito cobre no total. Junte as três e aparece uma curva. As curvas de duas famílias diferentes caem bem longe uma da outra. A distinção nasce aí.

A diferença vem da própria molécula. A insulina não fica sozinha no frasco: ela se junta em grupos de seis ao redor do zinco. Depois de passar para baixo da pele, esse grupo precisa primeiro se separar em moléculas isoladas para se misturar ao sangue. Quanto mais rápida a separação, mais cedo o efeito começa. Nos análogos de ação rápida alguns dos blocos que formam a molécula são diferentes, por isso o grupo fica mais frouxo e se desfaz depressa.

Nas insulinas de ação longa o objetivo é o contrário. Algumas ficam límpidas no frasco, mas deixam um depósito fino ao passar para baixo da pele e se dissolvem dali aos poucos. Outras se prendem à proteína transportadora do sangue e se demoram na circulação. Na insulina de ação intermediária, uma proteína chamada protamina faz o mesmo trabalho de retardar. No fim aparece uma curva longa e baixa, de pico achatado.

Colocar as famílias lado a lado deixa o quadro mais claro.

As cinco famílias da tabela cobrem as formas aplicadas sob a pele. A forma em pó, puxada para o pulmão, não se lê pelas mesmas medidas. O caminho dela passa pelo pulmão, não pela pele.

Os papéis da tabela se reúnem sob dois títulos: insulina de base e insulina de refeição. A pergunta de verdade é esta: por que uma curva só não dá conta dos dois papéis? A secreção do próprio corpo também tem duas camadas. Um fluxo baixo de fundo corre o dia inteiro e não para nem no sono. Depois da refeição vem uma onda que sobe e desce rápido. As insulinas de velocidades diferentes existem para imitar essas duas camadas separadamente.

Mesmo assim, o nome da família é uma classificação grosseira. Alguns análogos de ação longa mantêm quase uma linha reta; outros se espalham por uma faixa ampla o bastante para passar de um dia com folga. Entre os de ação rápida também há pequenas diferenças de velocidade. Dois produtos escritos na mesma linha não coincidem ponto a ponto.

A aparência também dá uma pista grosseira. O líquido dentro da caneta ou do frasco é turvo nas insulinas de ação intermediária e na maioria das misturas; é límpido na maioria das de ação rápida e longa. Ainda assim, o mesmo produto não traça a mesma curva em todo mundo. A velocidade de absorção varia de forma nítida de pessoa para pessoa, e essa diferença salta mais aos olhos na insulina humana.

Um comprimido desce primeiro ao estômago, atrás de um copo de água. O estômago é um ambiente que trabalha para quebrar proteínas, e o ácido abre a forma dobrada dessas cadeias. O trabalho da insulina depende justamente dessa forma dobrada. Quando a forma se desfaz, a molécula continua ali, mas já não abre porta nenhuma.

As enzimas dão o segundo golpe: enzimas como a pepsina no estômago, a tripsina e a quimotripsina no intestino delgado cortam a cadeia em pedaços. Essas enzimas não distinguem a proteína do prato da proteína do remédio. Para elas, a insulina é alimento comum.

A terceira barreira é o tamanho. As junções apertadas entre as células da parede do intestino só deixam passar moléculas muito pequenas, e a insulina é grande demais para isso. Ainda há uma camada de muco por cima. A quarta é o fígado: tudo o que vem do intestino passa ali primeiro. E ele retém fora da circulação a maior parte da insulina que chega.

• O ácido do estômago abre a forma dobrada da molécula
• As enzimas digestivas cortam a cadeia em pedaços
• A camada de muco e a parede do intestino barram a molécula grande
• O fígado retém fora da circulação a maior parte do que chega

Juntas, as quatro barreiras formam um quadro impressionante. A fração de uma insulina desprotegida que chega ao sangue fica abaixo de um por cento. Por isso a quantidade necessária para um efeito significativo cresce tanto que não dá para carregar.

O fígado reter essa fração é, na verdade, um fato de duas faces. A insulina do próprio corpo também passa primeiro pelo fígado ao sair do pâncreas, e ali a concentração fica mais alta que no resto da circulação. Uma insulina pela boca atrai em parte por chegar perto dessa ordem natural. O que barra é também o prêmio.

Por isso a insulina segue caminhos que pulam a digestão, e o subcutâneo é o mais comum. Existe também um pó fino puxado para o pulmão, que se mantém como opção rápida junto das refeições. Mas não convém a quem tem doença pulmonar de longa data, nem a quem fuma.

A busca por insulina pela boca já passa de um século. Hoje as tentativas se apoiam em proteger a cápsula do estômago, retardar as enzimas por um tempo e tornar a parede do intestino mais permeável por um período. Um candidato não atendeu à expectativa num estudo de fase três. Outro mostrou efeito, mas exigia dezenas de vezes o que entra pela agulha; por isso não deu para carregar.

A dificuldade não é só a absorção. Uma insulina pela boca precisa cobrir a necessidade de fundo e a subida da refeição, não ser muito afetada pela comida e continuar segura por muitos anos. Para engolir um comprimido basta um copo de água. É essa facilidade que explica por que a busca não terminou.

Essa fragilidade vem da estrutura da insulina: as moléculas ficam agrupadas no frasco. O calor e a agitação afrouxam o grupo, e as moléculas soltas grudam umas nas outras em aglomerados parecidos com fibras. O nome deles é “fibrila”, e uma vez formados não se desfazem. A parte que virou fibrila não se absorve sob a pele. Ocupa espaço no recipiente, mas não faz trabalho nenhum.

O calor também inicia uma degradação química silenciosa. Algumas ligações da molécula mudam com o tempo e a potência derrete devagar. Essa perda não se vê a olho nu. E acelera conforme a temperatura sobe.

Do lado do congelamento é mais duro: os cristais de gelo quebram a estrutura da proteína mecanicamente, e o descongelamento não desfaz isso. Um líquido que voltou a ficar claro também não dá garantia. A aparência se recupera, a estrutura não. Na geladeira, a prateleira da porta é onde a temperatura mais oscila. Já a região perto da parede do fundo é a mais próxima da linha de congelamento.

A expectativa da caixa fechada e a da caixa em uso são diferentes. Fechada, ela pode esperar muito tempo no frio. Em uso, a vida em temperatura ambiente é limitada. A validade impressa no recipiente também vale para o recipiente fechado. Depois que ele entra em uso começa outro prazo, bem mais curto. Os números estão na bula de cada produto, um a um.

A tolerância ao calor é um pouco mais ampla do que se imagina. Uma revisão Cochrane e medições de laboratório que imitam condições tropicais mostram que as insulinas humanas conseguem manter boa parte da força também em ambientes não temperados. Ainda assim, isso não é um salvo-conduto. A tolerância depende do tempo, depende do produto e é limitada.

A mudança na aparência é um sinal de alerta que o olho consegue perceber.

• Turvação ou mudança de cor em um líquido normalmente transparente
• Partículas flutuantes, grumos ou fragmentos que não se dissolvem
• Uma camada opaca na superfície interna do recipiente, parecida com geada
• Em um produto turvo, grumos que não se desfazem nem depois de misturar, ou resíduo preso no fundo do recipiente

Todos esses sinais olham para dentro do recipiente. O depósito fino que algumas insulinas de ação prolongada deixam sob a pele é algo completamente diferente. Ele faz parte do projeto e se forma no corpo, não no frasco.

A viagem traz os dois extremos de uma vez. No avião, o compartimento de carga fica do lado do congelamento. Já o porta-luvas do carro e a beirada de uma janela sob sol direto ficam do lado quente. Uma caixa que viaja na bolsa térmica, encostada direto no gelo, é um risco de congelamento por si só. A mesma bolsa de transporte chega perto dos dois extremos ao longo do dia.

A lógica de guardar cabe em uma frase: proteína não gosta de extremos. Onde os extremos começam muda de recipiente para recipiente, e só a bula do próprio produto diz isso. Uma caixa que espera na prateleira do armário e outra no frio não dependem do mesmo prazo.

Antes da caneta havia duas peças separadas: o frasco de vidro onde ficava o medicamento e a seringa preparada à parte a cada uso. A caneta reuniu as duas num só corpo e levou também a medição para dentro dele. Em vez de puxar a dose a olho, a pessoa agora gira um anel, e o anel clica em cada passo. O ponto de partida do projeto era esse: tirar a medição do olho e passá-la para a mão.

Dentro do corpo fica o cartucho, o cilindro fino de vidro em que o medicamento espera. Por fora, o anel define a quantidade e clica passo a passo enquanto gira. Esse clique não é enfeite: para quem não enxerga bem, é um canal de retorno à parte. Em algumas canetas o anel avança em passos mais finos, em outras mais grossos. As pontas dos dedos escutam essa diferença. A ponta, a caneta não traz: encaixa-se depois e vende-se à parte, na própria embalagem.

O motivo de a ponta da agulha ser de uso único não se vê a olho nu. Sob ampliação, a borda de uma ponta usada uma só vez aparece cega e lascada. Em quem reutiliza a mesma ponta, relata-se mais dor; a borda que perde o corte é a contrapartida conhecida disso. O endurecimento sob a pele já é outro assunto. Ali a parte principal não é da ponta, e sim da própria insulina; um texto separado trata disso. Quando a ponta fica esquecida na caneta, o ar se infiltra no cartucho, e a quantidade que o anel mostra deixa de coincidir com a que sai.

O mesmo raciocínio vale para o próprio corpo. Mesmo com uma ponta nova, o tecido microscópico que pode voltar ao cartucho durante a injeção torna a caneta um aparelho de uma pessoa só. Por isso uma caneta não circula entre duas pessoas.

As canetas se dividem em duas famílias, e o único critério é se o cartucho está embutido no corpo.

A caneta não é uma bomba. Ela não decide sozinha e também não mede a glicemia. Uma nova geração vai um passo além disso: as canetas conectadas registram a última quantidade aplicada e o horário e passam isso ao celular. Para isso, entram no corpo uma pilha e um circuito de pareamento, ou seja, a caneta agora carrega não só o medicamento, mas também o registro dele. Assim o próprio corpo lembra quanto tempo se passou desde a última injeção.

A ADA destaca a caneta em relação à seringa nos tratamentos que exigem muitas injeções. Em quem tem menos destreza nas mãos ou algum problema de visão, essa preferência fica mais clara. Ou seja, a caneta não é o tratamento em si, e sim um instrumento que torna o tratamento portátil. Qual caneta serve a quem é algo que varia conforme a mão, o olho e a rotina do dia.