Điều trị bằng insulin

Lời đề nghị dùng insulin nghe như kết quả một kỳ thi. Ngay lúc ấy người ta rà lại quá khứ của chính mình. Những buổi đi bộ bỏ lỡ, những bữa ăn nặng dần, những lần khám tới muộn. Giới nghiên cứu nhận ra phản ứng này đã ba mươi năm. Họ đặt cho nó cái tên đề kháng insulin về mặt tâm lý. Tên gọi là đề kháng, nhưng nó chẳng dính gì tới sự bướng bỉnh. Vấn đề thật là những niềm tin mà người ta mang về insulin suốt nhiều năm.

Sự thật đứng đối diện gói gọn trong một câu. Việc cần insulin từ bên ngoài không liên quan tới sự cố gắng. Nó liên quan tới năng lực sản xuất giảm dần qua nhiều năm. Vì sao năng lực ấy hẹp lại thì đã có một bài riêng. Còn ở tiểu đường tuýp 1 thì bức tranh khác từ đầu; ở đó insulin là thiết yếu ngay từ ngày đầu tiên.

Những suy nghĩ làm chậm quyết định gom lại thành mấy mục, và sau mỗi mục là một sự hiểu lầm tương tự nhau.

• “Tiêm đau lắm.” Khoảng cách giữa cái đau người ta chờ và cái đau thật sự là phát hiện được lặp lại nhiều nhất trong lĩnh vực này. Đầu kim của bút rất mảnh, phần đi vào da cũng ngắn.
• “Vậy là bệnh nặng lên rồi.” Insulin không phải chỉ dấu của sự nặng lên. Bệnh đang ở giai đoạn nào thì không đọc ngược ra được từ thuốc đang dùng.
• “Giờ thì không quay lại được nữa.” Ở một số người, insulin chỉ kéo dài một quãng. Nghe rằng điều đó không phải lúc nào cũng là suốt đời đã giúp được hơn ba phần tư người tham gia trong một nghiên cứu.
• “Ai cũng sẽ nhận ra.” Nỗi lo bị người khác thấy được nói tới thường xuyên; khi có khách thì cảm giác ấy còn lớn hơn. Nhưng việc tiêm xong bằng một dụng cụ nhỏ và trong một thời gian rất ngắn.

Cái giá của sự do dự này là một quãng chờ. Rất lặng lẽ. Trong một bài tổng quan, suốt ba tới năm năm trước khi chuyển sang insulin, hơn một nửa số người vẫn ở trên mục tiêu. Quyết định phần lớn không phải một sự trì hoãn có ý thức. Chuyện ấy ở mỗi lần khám lại để sang lần sau. Và các năm thì cứ tự đi tới.

Thứ gì thật sự giúp được thì đã đo. Trong một nghiên cứu, cách có ích nhất là kể lại toàn bộ quá trình. Ngay sau đó là sự yên tâm rằng khi băn khoăn thì liên lạc được với ê kíp. Còn con đường ít ích nhất là nài ép. Những lần cố thuyết phục lặp đi lặp lại đã không chạm được tới hơn một nửa số người tham gia.

Các hướng dẫn quốc tế ở điểm này rất thẳng thắn. Khác thường là đằng khác. Chúng bảo các bác sĩ đừng kể về insulin như một lời đe dọa, cũng đừng kể như dấu hiệu của một thất bại cá nhân. Bởi vì đây không phải một điểm số. Thời điểm và cách làm đổi theo từng người, và chỗ để bàn chuyện ấy là bên trong cuộc gặp ngắn ngủi lúc đi khám.

Hình dáng tách các insulin ra được ba thước đo mô tả. Tác dụng bắt đầu nhanh tới đâu, khoảnh khắc mạnh nhất rõ tới đâu, và tổng cộng nó trải trên một khoảng thời gian rộng tới đâu. Ba thứ ấy hợp lại thì ra một đường cong. Đường cong của hai họ khác nhau rơi rất xa nhau; lằn ranh cũng sinh từ đó.

Nguồn của khoảng chênh là chính phân tử. Insulin không đứng một mình trong lọ, nó gom thành từng cụm sáu quanh kẽm. Sau khi qua dưới da, muốn hòa vào máu thì cụm ấy trước hết phải rã thành từng phân tử riêng. Rã càng nhanh thì tác dụng bắt đầu càng sớm. Ở các analog tác dụng nhanh, vài viên gạch của phân tử đã được đổi, nên cụm đứng lỏng hơn và tan rất nhanh.

Ở các insulin tác dụng dài thì mục đích ngược lại. Một số loại đứng trong veo trong lọ, nhưng khi qua dưới da thì để lại một lớp cặn mỏng và tan ra từ đó từng chút một. Một số khác thì bám vào protein vận chuyển trong máu và nấn ná trong dòng tuần hoàn. Còn ở insulin tác dụng trung bình thì một protein tên là protamine làm chính việc làm chậm ấy. Cuối cùng ra một đường cong dài và thấp, với đỉnh đã bẹt đi.

Đặt các họ cạnh nhau thì bức tranh rõ hơn.

Năm họ trong bảng gồm các dạng đưa xuống dưới da. Dạng bột hít vào phổi thì không đọc bằng chính những thước đo ấy; đường của nó đi qua phổi, không qua da.

Các vai trong bảng gom lại thành hai mục: insulin nền và insulin trước bữa. Câu hỏi chính là thế này. Vì sao hai vai ấy không được một đường cong duy nhất đáp ứng? Việc tiết của chính cơ thể cũng có hai lớp. Một cái nền thấp chạy suốt cả ngày và không đứt ngay cả trong giấc ngủ; còn sau bữa ăn thì tới một đợt sóng lên nhanh rồi xuống nhanh. Các insulin với tốc độ khác nhau tồn tại để bắt chước riêng từng lớp ấy.

Dù vậy, tên họ vẫn là một lớp phân loại thô. Vài analog tác dụng dài giữ được gần như một đường thẳng, vài loại khác trải trên một vùng rộng tới mức vượt qua một ngày rất thoải mái. Giữa các loại tác dụng nhanh cũng có những khoảng chênh nhỏ về tốc độ. Hai sản phẩm viết trên cùng một dòng không trùng khít nhau.

Vẻ ngoài cũng cho một manh mối thô. Chất lỏng trong bút hoặc trong lọ thì đục ở các insulin tác dụng trung bình và ở phần lớn các loại hỗn hợp; còn ở phần lớn loại tác dụng nhanh và tác dụng dài thì trong. Dù vậy, cùng một sản phẩm không vẽ cùng một đường cong ở mọi người. Tốc độ hấp thu đổi rõ rệt từ người này sang người kia, và khoảng chênh ấy đập vào mắt nhiều nhất ở insulin người.

Một viên thuốc, sau một cốc nước, trước hết đi xuống dạ dày. Dạ dày là môi trường làm việc để phân nhỏ protein, và acid thì mở bung hình gấp của các chuỗi protein. Mà việc của insulin lại gắn đúng với cái hình gấp ấy. Hình đã hỏng thì phân tử vẫn còn đứng đó, nhưng nó không mở được cánh cửa nào nữa.

Các enzyme giáng đòn thứ hai, vì pepsin ở dạ dày cùng trypsin và chymotrypsin ở ruột non đều cắt chuỗi thành từng mảnh. Những enzyme ấy không phân biệt protein trên đĩa với protein của thuốc. Với chúng, insulin là một thứ thức ăn bình thường.

Rào cản thứ ba là kích thước. Các mối nối chặt giữa những tế bào ở thành ruột chỉ cho các phân tử rất nhỏ đi qua, mà insulin thì to quá so với thế. Trên nữa lại còn một lớp nhầy. Thứ tư là gan: mọi thứ đi qua từ ruột đều ghé vào đó trước, và gan giữ lại phần lớn insulin tới nơi trước khi nó ra được dòng tuần hoàn.

• Acid dạ dày mở bung hình gấp của phân tử
• Các enzyme tiêu hóa cắt chuỗi thành từng mảnh
• Lớp nhầy và thành ruột không cho phân tử lớn đi qua
• Gan giữ lại phần lớn những gì tới được nó, trước khi ra dòng tuần hoàn

Bốn rào cản hợp lại thì ra một bức tranh gây choáng. Phần insulin không được bảo vệ mà tới được máu ở lại dưới một phần trăm. Vì vậy lượng chất cần cho một tác dụng có ý nghĩa cũng lớn tới mức không mang nổi.

Việc gan giữ lại phần ấy thật ra là một sự kiện hai mặt. Insulin của chính cơ thể, khi rời tuyến tụy, cũng ghé vào gan trước, và nồng độ ở đó cao hơn phần còn lại của tuần hoàn. Sức hấp dẫn của một insulin đường uống một phần nằm ở chỗ nó tiến gần trình tự tự nhiên ấy. Thứ là rào cản đồng thời cũng là phần thưởng.

Vì vậy insulin đi bằng những con đường vòng qua tiêu hóa, và dưới da là con đường phổ biến nhất trong số đó. Cũng có dạng bột mịn hít vào phổi, và nó giữ chỗ của mình như một lựa chọn nhanh đi kèm các bữa ăn. Còn với người có bệnh phổi mạn tính và người hút thuốc thì nó không hợp.

Cuộc tìm kiếm một insulin đường uống đã kéo dài hơn một thế kỷ. Các thử nghiệm hôm nay dựa vào việc che chở viên nang khỏi dạ dày, làm chậm tạm thời các enzyme, và trong một quãng thì làm thành ruột cho qua dễ hơn. Một ứng viên đã không đáp ứng kỳ vọng trong nghiên cứu pha ba. Một ứng viên khác cho thấy tác dụng, nhưng vì đòi lượng gấp hàng chục lần lượng đi bằng mũi tiêm nên không mang nổi.

Khó khăn không chỉ ở việc hấp thu. Một insulin đường uống còn phải đáp ứng cả nhu cầu nền lẫn đợt tăng sau bữa, không bị bữa ăn ảnh hưởng quá nhiều, và giữ được an toàn qua nhiều năm dài. Nuốt một viên thuốc thì chỉ cần một cốc nước. Chính sự dễ dàng ấy giải thích vì sao cuộc tìm kiếm chưa kết thúc.

Sự mong manh này tới từ cấu trúc của insulin. Các phân tử của nó đứng thành cụm trong lọ. Nhiệt và sự lắc làm cụm lỏng ra, còn những phân tử thoát ra thì dính vào nhau và dựng thành các đống giống sợi. Tên của những đống ấy là sợi fibril, và một khi đã hình thành thì chúng không tan trở lại. Phần đã hóa thành fibril không được hấp thu từ dưới da; nó chiếm chỗ trong lọ mà chẳng làm việc gì.

Nhiệt còn khởi động một sự phân hủy hóa học. Rất lặng. Vài mối nối của phân tử đổi đi theo thời gian và hiệu lực tan dần. Sự mất mát ấy mắt không thấy được. Nhiệt độ càng lên thì nó càng nhanh.

Về phía đông đá thì khắc nghiệt hơn. Các tinh thể đá phá cấu trúc protein một cách cơ học, và việc rã đông không lấy lại được điều đó. Một chất lỏng trở nên trong veo trở lại cũng không cho một sự bảo đảm nào; hình ảnh thì tốt lên, còn cấu trúc thì không. Ngăn cánh tủ lạnh là chỗ nhiệt độ dao động nhiều nhất, còn vùng sát vách sau là điểm gần đường đông đá nhất.

Kỳ vọng với hộp chưa mở và với hộp đang dùng thì khác. Hộp chưa mở có thể chờ lâu trong chỗ lạnh, còn tuổi thọ của hộp đã vào sử dụng trong điều kiện phòng thì có hạn. Hạn sử dụng in trên lọ cũng chỉ đúng cho lọ còn đóng; sau khi lọ vào sử dụng thì có một khoảng thời gian riêng, và khoảng ấy ngắn hơn nhiều. Các con số nằm trong chính tờ hướng dẫn của từng sản phẩm.

Sức chịu nhiệt rộng hơn người ta tưởng. Một bài tổng quan Cochrane và các phép đo trong phòng thí nghiệm mô phỏng điều kiện nhiệt đới cho thấy các insulin người giữ được phần lớn sức của nó cả trong môi trường không ôn hòa. Dù vậy, đây không phải một giấy phép tự do; sức chịu ấy phụ thuộc thời gian, phụ thuộc sản phẩm, và có giới hạn.

Vẻ ngoài đổi đi là một dấu cảnh báo. Mắt bắt được nó.

• Vẩn đục hay đổi màu ở một chất lỏng vốn trong
• Các hạt lơ lửng, những cục vón hay mảnh không tan
• Một lớp phủ mờ giống như đóng băng ở mặt trong của lọ
• Ở sản phẩm dạng đục: cục vón không tan ngay cả sau khi lắc, hoặc cặn không rời khỏi đáy lọ

Tất cả những dấu ấy nhìn vào bên trong lọ. Lớp cặn mỏng mà vài insulin tác dụng dài để lại dưới da là chuyện hoàn toàn khác; nó là một phần của thiết kế và hình thành trong cơ thể, không phải trong lọ.

Đi xa thì đặt cả hai đầu lên bàn. Trên máy bay, khoang hàng nằm về phía đông đá, còn hộc đựng đồ trong xe và mép kính ăn nắng trực tiếp thì nằm về phía nóng. Việc một hộp thuốc đi trong túi giữ lạnh chạm thẳng vào đá cũng tự nó là một nguy cơ đông đá. Cùng một hộp đựng di chuyển trong ngày lại tiến gần cả hai đầu.

Cái lý của việc bảo quản gói trong một câu: protein không ưa các đầu mút. Còn các đầu mút bắt đầu từ đâu thì đổi theo từng lọ, và chỉ tờ hướng dẫn của chính sản phẩm mới nói được điều đó. Một hộp chờ trên kệ tủ và một hộp chờ trong chỗ lạnh không buộc vào cùng một khoảng thời gian.

Trước khi có bút thì có hai mảnh riêng: cái lọ thủy tinh đựng thuốc và cái bơm tiêm phải chuẩn bị riêng ở mỗi lần dùng. Bút gom chúng vào một thân, và đưa cả việc đo vào bên trong thân ấy. Người dùng giờ không hút bằng mắt nữa, mà xoay một cái vòng, và cái vòng ấy tách ở từng nấc. Điểm khởi đầu của thiết kế chính là thế: lấy việc đo khỏi con mắt và giao nó cho bàn tay.

Bên trong thân có ống thuốc; đó là cái xi lanh thủy tinh mảnh nơi thuốc chờ. Bên ngoài là cái vòng định ra liều lượng, và mỗi lần xoay thì nó tách theo từng nấc. Tiếng tách ấy không phải trang trí. Với người mắt nhìn không rõ, nó là một kênh phản hồi riêng. Ở bút này thì vòng đi theo những bước nhỏ hơn, ở bút kia thì bước lớn hơn. Khoảng chênh ấy đầu ngón tay nghe được. Còn đầu kim thì bút không mang theo; nó được lắp sau, và bán riêng trong gói của nó.

Lý do đầu kim chỉ dùng một lần thì mắt thường không thấy. Dưới kính phóng đại, mép của một đầu kim đã dùng một lần hiện ra là đã cùn và sứt. Ở những người dùng lại chính đầu kim ấy, người ta ghi nhận đau nhiều hơn; cái mép cùn đi là tương ứng đã biết của điều đó. Còn sự chai cứng dưới da lại là chuyện khác. Ở đó, phần chính không thuộc về đầu kim mà thuộc về chính insulin; về việc này thì đã có một bài riêng. Khi để quên đầu kim lắp trên bút thì không khí rỉ vào ống thuốc, và lượng cái vòng chỉ ra sẽ khác với lượng thật sự đi ra ngoài.

Cùng lý do ấy cũng đúng với chính cái thân bút. Ngay cả khi đầu kim được thay, một chút mô hiển vi có thể chạy ngược vào ống thuốc trong lúc tiêm, và điều đó làm cây bút thành một thiết bị của riêng một người. Vì vậy một cây bút không đi vòng giữa hai người.

Bút chia thành hai họ; tiêu chí duy nhất của lằn ranh là ống thuốc có gắn liền vào thân hay không.

Bút không phải một cái bơm. Nó không tự quyết định, và cũng không đo đường huyết. Một thế hệ mới đi thêm một bước. Các bút có kết nối ghi lại lượng đã tiêm lần cuối cùng với thời điểm, rồi chuyển sang điện thoại. Để làm việc đó thì pin và mạch ghép nối đi vào thân bút, nghĩa là cây bút giờ không chỉ mang thuốc mà mang cả bản ghi về thuốc. Nhờ vậy, chính cái thân nhớ được từ mũi tiêm cuối tới giờ đã bao lâu.

ADA đưa bút lên trước bơm tiêm ở những cách điều trị đòi nhiều mũi tiêm. Với người đã giảm khéo léo tay hoặc có vấn đề thị lực thì lựa chọn ấy còn rõ hơn. Nghĩa là bút không phải bản thân việc điều trị, mà là dụng cụ làm cho việc điều trị mang đi được. Còn cây bút nào hợp với ai thì đổi theo bàn tay, theo con mắt và theo nếp sống hằng ngày.